【科學Plus】疫苗研發難在哪?

出版時間 2020/03/06
【科學Plus】疫苗研發難在哪?

不論是SARS、MERS(中東呼吸症候群冠狀病毒感染症)還是新型冠狀病毒(SARS-CoV-2),每當疫情突然爆發,大眾的反應往往是:「怎麼都沒有疫苗?趕快做出來。」有些規模較小的公司會立刻回應:「我們2∼3周就能找到候選疫苗,3個月後就能做人體試驗。」反觀大公司的動作就比較慢,承諾做出疫苗的時間也比較長。事實上,研發疫苗所需的時間比想像中還要長,許多疾病的疫苗至今都還在研發階段,著名的例子包括登革熱和愛滋病,相關疫苗研究歷經20∼30年,尚未有可供廣泛使用的疫苗問世,科學家仍持續在進行更多的抗原實驗。

疫苗和藥物不同之處在於,施打對象為健康人體,因此研究人員更加著重安全性及產生的保護力。疫情爆發後,科學家需要先了解病毒的習性及發展,才可能研發安全且具保護力的疫苗,因此時程比較久。需要找到對的抗原,研發出來的疫苗才有夠高的免疫強度和精準度,能在感染初期就中和病毒。
過往SARS疫苗研發經驗中,使用病毒身上的整段冠狀蛋白做為抗原,在動物模式試驗上可能產生抗體依賴性增強反應(ADE)等嚴重病症。研究人員在後續研究中把抗原縮減到更精準的受體結合區(receptor binding domain),中和效果才大幅提升。相同做法能否應用於新冠病毒的疫苗,仍需更多研究才能確定。
相較於一般病毒,SARS、MERS、新冠病毒等冠狀病毒(coronavirus)不只會攻擊免疫力不足的老年人,健康的年輕人也可能因過激的免疫反應致死,稱為「細胞素風暴」(cytokine storm)。由於冠狀病毒這類的RNA病毒變異性(註一)極高,除了找到對的抗原產生抗體,許多關於SARS與MERS的近期文獻也指出,疫苗研發還需有效活化T細胞、產生細胞免疫力、殲滅未被中和的漏網病毒,才能達到全面的保護。過去科學家在動物模式上發現,沒有足夠的細胞免疫力,疫苗甚至可能引起過敏相關的免疫病變反應。不過要研發出活化T細胞的疫苗,難度相當高:不只抗原相對較小、免疫原性較低,T細胞也只會在疫苗施打後一小段時間內增多,之後產生的記憶T細胞數量太少,研究人員偵測到T細胞的難度倍增。

 NIAID RML
電子顯微鏡下可看到病毒粒子(黃色)從實驗室培養細胞的表面出現。NIAID-RML

疫苗分為治療性和預防性,癌症疫苗等免疫治療屬於治療性,以活化T細胞為主要目標;冠狀病毒、流感病毒疫苗屬於預防性,以產生抗體為主、活化細胞免疫力為輔;B型肝炎則同時有治療性和預防性疫苗。一般熟知的傳統疫苗型式有:減毒疫苗、死毒疫苗、次單位疫苗,都是使用病原體本身做為疫苗。製造減毒或死毒疫苗(例如流感疫苗)時,需要先大量生產病原體,再使用高溫或化學藥劑降低毒性或殺死病原體。大量生產病毒本身就具有風險,因此傳播率、致死率高的疾病(例如SARS、MERS、新冠病毒等)基本上不會使用減毒或死毒疫苗,而是選擇相對安全的次單位疫苗。
次單位疫苗最初使用病毒身上的蛋白質做為抗原,稱為蛋白質疫苗,一般製程需要先定序病毒基因、找出基因片段來製作蛋白質、細胞培養、分離出蛋白質抗原;後來科學家想出更省事的方式,注射病毒抗原DNA讓人體細胞產生抗原,稱為DNA疫苗,這種做法省略蛋白質抗原的製程,但病毒DNA可能結合到人體基因,因此具有風險;後來科學家更直接省去DNA轉錄過程,施打「信使RNA」(messenger RNA,簡稱mRNA,註二)就能轉譯製造抗原,稱為mRNA疫苗。只要知道病毒的基因序列,就能生產mRNA片段,因此能快速製作出疫苗,但此一做法尚未確認有效性及安全性,應用此法的癌症疫苗也還在進行人體試驗。此外,mRNA很容易遭胞外核糖核酸酶催化降解,研發上還有許多待克服的問題。

新冠病毒變異速度快,各國科學家正與時間賽跑,積極研發疫苗。法新社

科學家找到抗原後,會運用「重組抗原」技術製作「仿病毒」(virus-like)載體。其中一種使用類病毒顆粒(VLP)載體,是把抗原接在由細菌合成的病毒結構蛋白(capsid protein),因為是病毒空殼,不具感染性。但這種方式涉及生物合成技術,比較難控制;載體的細菌蛋白質也可能干擾人體免疫系統,降低目標抗原的免疫力。另一種是使用病毒載體(virus vector),把抗原接在其他具有感染性但安全很多的病毒上,例如痘瘡病毒(vaccinia virus)、腺相關病毒(AAV)。施打這種疫苗,人體可能會對病毒載體產生免疫性,第二次使用相同病毒載體時,可能會降低目標抗原的免疫力。除了上述兩種偽病毒,目前最新的做法是使用生物材料做成奈米粒子,包覆人工合成的次單位抗原,安全性更高。

冠狀病毒和流感病毒都是RNA病毒,變異速度比一般DNA病毒更快,新冠病毒目前已經產生變異。以往的冠狀病毒疫情持續3∼4個月就會結束,以現在的傳播率,很有可能轉變成流感型式,夏季減緩但冬季又出現不同的病毒品系,因此要從流感的角度思考疫苗,例如找出不同病毒品系的共通性,製備廣效性疫苗。美國斯克里普斯研究院的教授威爾森(Ian Wilson)在廣效性流感疫苗的研究上相當著名,他的做法是不斷修飾病毒的血球凝集素(HA),找出病毒不易變異的部分,盡可能讓疫苗越廣效越好。在廣效性流感疫苗的研發上還有諸多不同方法,除了把病毒表面的醣修飾掉,也可以針對T細胞的抗原找出不同病毒的交集處,或是使用病毒體表相同的短蛋白。
相較於癌症、B肝等可預期的疾病,冠狀病毒疫苗研發主要的困難在於疫情難預期、經費周期性波動;疫情一旦緩解,研究資金就難以持續,未來遇到突然爆發的疫情,難以快速應對。其實SARS、MERS都有候選疫苗,但很難受到長期支持。比爾蓋茲夫婦基金會(BMGF)和位在瑞士的流行病防範創新聯盟(CEPI)都意識到資金穩定對防疫的重要,CEPI預計募資10億美元支持製作疫苗的公司或研究單位,目前已和美國Moderna合作mRNA疫苗研發,和美國Inovio合作DNA疫苗研發。除了這些小型公司投入,世界第五大藥廠、法國賽諾菲(Sanofi)近期也宣布投入DNA疫苗研發,預計3∼4年完成臨床試驗(這是法規鬆綁下最樂觀的時程)。與其他病毒疫苗研發不同的是,此次新冠病毒獲得史無前例的高度關注,不只上述例子,全世界有多家公司及研究機構投入疫苗研發,台灣跨部會學研單位也積極進行學術交流以及資源共享,相信能在最短的時間內找到候選疫苗,加速臨床試驗進行。

中央研究院生物醫學科學研究所╱長聘副研究員、2020年擔任「國內學研單位COVID-19合作平台」疫苗組召集人
整理/李詩慧

國家衛生研究所郭書辰醫師指出,相較於DNA病毒(如噬菌體、B肝病毒、腺病毒、皰疹病毒、水痘病毒等),可以很忠實地複製DNA傳播,RNA病毒(如流感病毒、愛滋病毒、冠狀病毒等)因其複製時序列校對鬆散,相當容易突變。

messenger RNA,即信使核糖核酸,由DNA經由轉錄而來,帶著相應的遺傳訊息,為下一步轉譯成蛋白質提供所需的訊息。

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