許英昌:2019諾貝爾生理醫學獎得主,提供新療法治癌與心血管疾病

出版時間:2019/10/07 20:15

許英昌/中正大學生命科學系兼任助理教授、英騰生物科技股份有限公司
 
2019年諾貝爾生理暨醫學獎,頒給三位臨床科學家,肯定他們發現人類及其他動物細胞,如何感應並調適體內對外在氧氣濃度的改變,這過程乃動物生存所不可或缺的機制。長久以來科學家認為生物的存在,關鍵在於氧氣;但對於細胞對氧氣的反應並不了解。哈佛醫學院凱林(William G. Kaelin)、牛津大學拉特克里夫(Peter J. Ratcliffe)及約翰霍普金斯大學史門沙(Gregg L. Semenza)三位醫師,揭開一連串關鍵分子機制,解釋幾乎所有多細胞的生物,如何調適其生理狀態,以適應外在氧氣濃度的改變。這些成果影響生物層面廣泛,也提供新療法以治療貧血、心血管疾病及癌症等。
 
【發現低氧誘導因子】
1990年代初期,史氏及拉氏嘗試了解在低氧狀態下,細胞如何啟動紅血球生長因子基因的表達。他們發現一段DNA順序,乃在低氧下時,活化目標基因所必需。把這段基因序列放置在其它基因前,也能使這些基因在低氧狀態下能被活化。史氏證明僅當氧氣缺乏時,核內一蛋白質能和此段DNA結合。他稱此核蛋白為「低氧誘導因子I」(簡稱HIF-1),當細胞缺乏氧氣時,此蛋白能和DNA結合,並活化鄰近基因。
 
1995年,史氏和其博士後研究員王光(Guang Wang),純化HIF-1時,發現HIF-1含有二種蛋白,HIF-1α及HIF-1β,而且HIF-1α是一新的蛋白,並定序其基因。史氏也發現將細胞從低氧轉到高氧時,HIF-1α很快就消失。
 
【大量HIF-1啟動的基因】
科學家發現,在哺乳類細胞中,低氧能引發HIF-1和DNA結合,並活化目標基因,即使該基因不製造紅血球生長因子。1996年,史氏證明HIF-1活化血管內皮生長因子(VEGF)的基因,能製造新血管,這結果更將HIF-1的功能拓展到另外一層次,提昇人體對氧氣的運輸。這些結果證明當細胞面對外在氧氣多寡時,HIF-1在調節相關基因表達上,扮演一重要生理角色。然而當細胞在高氧狀態時,是甚麼機制使HIF-1減少呢?這答案卻來自先前沒想到的方向。
 
【意外的聯想】
凱氏研究主題在了解一種家族遺傳癌症稱 Von Hippel-Lindau(簡稱VHL),當VHL蛋白有缺陷時將導致癌症。VHL腫瘤也引發不正常新血管的增加,過多的VEGF因子及紅血球生長因子等,凱氏推測VHL影響以上基因的表達及因低氧誘導出的蛋白物質。1996年凱氏證明在豐富氧氣下,VHL有能力使特定mRNA不表達,決定於它能否和其他蛋白質結合,包括能使蛋白分解的訊息分子稱泛素(ubiqutin)。發現當氧氣足夠時,HIF-1α可經由泛素被分解。
 
【氧氣多寡決定HIF-1α的泛素化】
拉氏和凱氏開始探討是什麼因素,在高氧非低氧狀況下,使VHL和HIF-1α結合。2001年發現prolyl hydroxylase酵素,以氧氣受質,能催化一氫氣分子接到HIF-1α上一重要脯胺酸分子上,使HIF-1α被VHL認定,啟動HIF-1α被泛素化而遭分解的機制;終於解釋為什麼在低氧狀況下,HIF-1α不被分解,此酵素能將氧氣高低的訊息和HIF-1α的穩定性做一漂亮的連結。
 
【治病新契機】
HIF-1及它分子能調控許目標基因,其表達的蛋白能影響許多生物反應。科學家應用對HIF作用機制的了解,也提供許多製藥新契機。例如prolyl hydroxylase抑制劑能保護HIF,啟動紅血球生長因子的基因,以治療貧血,在人體及動物實驗已有初步成果。干擾HIF prolyl hydroxylase可能增加血管生長以及其對低氧下的應變,以對抗因不正常循環引起的疾病。另一方面,阻止HIF也能對抗腫瘤,癌細胞藉由血管增生以取得養份。能阻止和HIF-1相似HIF-2α的物質,已開始第一期的臨床研究。
 
三位學者分別從不一樣的角度,逐一抽絲剝繭揭開HIF作用機制,過程相當縝密務實,使科學界了解,生物細胞如何反應外在氧氣變化,更透露出地球上生命演化發展過程中重要訊息。

2019年諾貝爾生理暨醫學獎頒給三位臨床科學家,肯定他們發現細胞如何感知及適應氧氣供應。翻攝推特
2019年諾貝爾生理暨醫學獎頒給三位臨床科學家,肯定他們發現細胞如何感知及適應氧氣供應。翻攝推特

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